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Equipe « Domaines Nucléaires et Pathologies »

Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

Membres

  • DIAZ Jean-Jacques (Senior Research Director)
  • SAURIN Jean-Christophe (Medical doctor/Prof Gastroenterologist)
  • CATEZ Frédéric (Investigator)
  • DALLA VENEZIA Nicole (Investigator)
  • VINCENT Anne (Investigator)
  • MARCEL Virginie (Investigator)
  • BOUVET Philippe (Professor)
  • MERTANI Hichem (Associate Professor)
  • MONGELARD Fabien (Associate Professor)

 

  • MONIER Karine (Research engineer)
  • DELAGE Hélène (Research engineer)
  • GAUCHEROT Angéline (Research engineer)
  • HULEUX Anthéa (Research engineer)
  • MONCHIET Déborah (Technician)
  • PARAQINDES Hermes (Bioinformatician)
  • SIMIONI Valentin (Technician)

 

  • CHABLI Mounira (Post-doctoral, researcher)
  • LO MONACO Piero (Post-doctoral, 3rd years)
  • MALLET Lucie (Post-doctoral, 3rd years)
  • GOMEZ-CRUZ Elizabeht (Post-doctoral, 3rd years)

Thématique de recherche générale et en oncopédiatrie

Notre équipe s’intéresse au rôle des ribosomes dans le contrôle traductionnel en cancérologie. En effet, 40 ans après la démonstration que les ribosomes sont les effecteurs de la traduction, nous entrons actuellement dans une nouvelle ère du ribosome où celui-ci n’est plus seulement vu comme un acteur « passif » de la traduction, mais comme un régulateur direct de l’expression génique. Les données récentes suggèrent en effet que le ribosome présente des compositions différentes, tant au niveau protéique que de ces ARN ribosomiques (ARNr), qui favorisent la traduction de certains ARNm par rapport à d’autres en fonction du contexte physio- pathologique. Notre équipe a en effet montré que l’altération de la méthylation en 2’- O des riboses (2’-O-Me) des ARNr affecte directement la traduction et favorise l’initiation et la progression tumorale. La découverte de l’existence de ces ribosomes « cancéreux » ouvre de nombreuses perspectives en clinique, avec la récente démonstration de l’addiction des cellules cancéreuses à la biogenèse des ribosomes et le développement de thérapies anti-cancers ciblant cette voie particulière.

Notre programme de recherche est basé sur l’intégration d’une recherche fondamentale et translationnelle afin de cartographier les altérations de la 2’-O-Me des ARNr dans les cancers et de déterminer leur rôle tant au niveau moléculaire que cellulaire, afin d’identifier des biomarqueurs innovants en cancérologie et de développer des thérapies ciblant ces ribosomes « cancéreux ».

Afin de démontrer le rôle et les dérégulations de la biogenèse des ribosomes dans les cancers, nous avons tout d’abord initié des études de type « preuve de concept ». Pour cela nous nous sommes naturellement tourné vers les cancers de l’adulte en particulier le cancer du sein. En effet, ce cancer est bien caractérisé et de nombreuses données omiques/cliniques sont à disposition dans différentes bases de données publiques faciles d’accès et d’utilisation. De plus, l’accès aux échantillons biologiques est facilité par la biologie du cancer lui-même et le protocole de suivi des patientes. Aujourd’hui que cette preuve de concept est réalisée, nous souhaitons élargir nos travaux aux cancers pédiatriques.

Outils, modèles et méthodes d’étude

Notre équipe développe des outils innovants au sein du CRCL/CLB (H.A.RiboTOOLS) comprenant des technologies basées sur la chimie, la biochimie, la biophysique, la bioinformatique et les statistiques dédier à brosser une vision intégrée du « ribosome cancéreux » et valider les altérations de la biogenèse des ribosomes comme un « hallmark » des cellules cancéreuses.

En particulier, ces outils comprennent une technologie omique innovante basée sur le RNA-seq, dédiée à l’analyse de la fréquence de 2’-O-Me des ARNr ainsi qu’un workflow de méthodologies et d’outils informatiques et statistiques dédié aux traitements des données de RiboMETH-seq pour établir le profil de 2’-O-Me des ARNr (lignées cellulaires humaines, biospie congelée, FFPE, cellules circulantes, ARN circulant).

Collaborations scientifiques nationales/internationales

Locales : Patrick Mehlen (Récepteur à dépendance), Charles Dumontet et Véronique Maguer-Satta (AML et développement hématopoïétique), Stéphane Depil et Christophe Caux (Immunologie), Mathieu Gabut et Fabrice Lavial (Cellules souches), Pierre Saintigny (Cancer du poumon et résistance aux traitements), Isabelle Treilleux et Thomas Bachelot (Cliniciens, Cancer du sein), Pierre-Etienne Heudel (Clinicien, Cancer de l’endomètre), Alain Viairi (Bioinformatique)

Nationales : Alain Puisieux (Institut Curie, EMT), Bruno Klaholtz (IGBMC) et Reynalt Gillet (Rennes) (CryoEM), Olivier Namy (Paris-Sud, Ribosome Profiling), Anne-Catherine Prats (Toulouse, Traduction), Alexandre David et Julie Pannequin (Montpellier, Cellules souches cancéreuses), Jean Soulier et Hugues de Thé (St Louis, Leucémie), Fabrice André (IGR) et Thierry Dubois (Institut Curie) (Cancer du Sein), Fatima Mechta-Grigoriou (institut Curie, Cancer de l’ovaire)

Internationales : Denis Lafontaine (Louvain, Modifications des ARNr), Xian Chen (USA, Protéomique), Jean-Christophe Bourdon (UK, Cancer du sein), John Yedwell (USA, Immunologie), Maria Askarian (Nouvelle Zélande, Cancer du sein et résistance)

Partenariat avec les équipes cliniques en oncopédiatrie

Marie Castets et Jean-Yves Blay (CRCL/CLB) : altérations de la 2’-O-Me des ARNr dans les gliomes et les sarcomes
Valérie Combaret (CLB) : altération de l’expression et ciblage thérapeutiques des facteurs de la biogenèse dans les neuroblastomes

Publications : Sélection de publications depuis 2013

Kabirian-Dehkordi S, Chalabi-Dchar M, Mertani HC, Le Guellec D, Verrier B, Diaz JJ, Mehrgardi MA,Bouvet P. AS1411-conjugated gold nanoparticles affect cell proliferation through a mechanism that seems independent of nucleolin. Nanomedicine. 2019 Jul 20;21:102060. In Press.

Dalla Venezia, N., Vincent, A., Marcel, V., Catez, F., Diaz, J.-J., 2019. Emerging Role of Eukaryote Ribosomes in Translational Control. Int J of Mol Sci 2019, vol20(5)

Wei J, Kishton RJ, Angel M, Conn CS, Dalla-Venezia N, Marcel V, Vincent A, Catez F, Ferré S, Ayadi L, Marchand V, Dersh D, Gibbs JS, Ivanov IP, Fridlyand N, Couté Y, Diaz JJ, Qian SB, Staudt LM, Restifo NP, Yewdell JW. Ribosomal Proteins Regulate MHC Class I Peptide Generation for Immunosurveillance. Mol Cell. 2019 Jan 24. pii: S1097-2765(18)31096-7. doi: 10.1016/j.molcel.2018.12.020. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30712990.

Catez F, Venezia ND, Marcel V, Zorbas C, Lafontaine DLJ and Diaz JJ. Ribosome biogenesis : an emerging druggable pathway for cancer therapeutics. Biochemical Pharmacology (2019) 159, 74–81

Gachet S, El-Chaar T, Avran D, Genescà E, Catez F, Quentin S, Delord M, Therizols G, Briot D, Meunier G, Hernandez L, Pla M, Smits WK, Buijs-Gladdines JG, Van Loocke W, Menschaert G, André-Schmutz I, Taghon T, Van Vlierberghe P, Meijerink JP, Baruchel A, Dombret H, Clappier E, Diaz JJ, Gazin C, de The H, Sigaux F and Soulier J. Deletion 6q drives T-cell leukemia progression by ribosome modulation. Cancer Discovery :pii : CD-17-0831 (2018) doi: 10.1158/2159- 8290.CD-17-0831. Epub 2018 Sep 28. PubMed PMID: 30266814.

Nguyen Van Long F, Lardy-Cleaud A, Bray S, Chabaud S, Dubois T, Diot A, Thompson AM, Bourdon JC, Perol D, Bouvet P, Diaz JJ*,# and Marcel V*,#. The druggable nucleolin identifies breast tumours associated with poor prognosis that exhibit different biological processes. Cancers (2018) 10, 390.

Monaco P, Marcel V, Diaz JJ and Catez F. 2′-O-Methylation of Ribosomal RNA: Towards an Epitranscriptomic Control of Translation? Biomolecules (2018) 8, 106.
Erales J, Marchand V, Panthu B, Gillot S, Belin S, Ghayad SE, Garcia M, Laforêts F, Marcel V, Baudin-Baillieu A, Bertin P, Coute Y, Adrait A, Meyer M, Therizols G, Yusupov M, Namy O, Ohlmann T, Motorin I, Catez F and Diaz JJ. Evidence for rRNA 2′-O-methylation plasticity: control of intrinsic translational capabilities of human ribosomes. Proc Natl Acad Sci (2017) vol 114(49):12934-12939.

Bash-Imam Z*, Therizols G*, Vincent A, Lafôrets F, Polay Espinoza M, Pion N, Macari F, Pannequin J, David A, Saurin JC, Mertani HC, Textoris J, Auboeuf D, Catez F, Dalla Venezia N, Dutertre M*, Marcel V* and Diaz JJ*. Translational reprogramming of colorectal cancer cells induced by 5-fluorouracil through a miRNA-dependent mechanism. Oncotarget (2017) vol 8(28), 46219-46233.

Marcel V*, Catez F*, Berger CM, Perrial E, Plesa A, Thomas X, Mattei E, Hayette S, Saintigny P, Bouvet P, Diaz JJ* and Dumontet C*. Expression profiling of ribosome biogenesis factors reveals Nucleolin as a novel potential marker to predict outcome in AML patients. PLoS One (2017) vol 12(1), e0170160.

Marcel V*, Ghayad SE*, Belin S*, Therizols G, Morel AP, Solano-Gonzàlez E, Vendrell JA, Hacot S, Mertani HC, Albaret MA, Bourdon JC, Jordan L, Thompson A, Tafer Y, Cong R, Bouvet P, Saurin JC, Catez F, Prats AC, Puisieux A and Diaz JJ. p53 acts as a safeguard of translational control by regulating Fibrillarin and rRNA methylation in cancer. Cancer Cell (2013) vol 24(3), 318–330.